Boxeador con mucho talento, podría decirse que su mejor arma fue la intimidación. Tenía uno de los mejores "jabs" de la historia del boxeo y poder noqueador en cada mano, pero su ceño fruncido tan siniestro derrotaba a menudo a sus oponentes antes de la primera campana.
Criado entre 25 hermanos y hermanas, llevó una vida llena de problemas y aprendió a boxear mientras cumplía condena en prisión por atraco a mano armada. En 1953 se convirtió en profesional y ascendió rápidamente a la categoría de peso pesado, dejando a su paso una oleada de víctimas derrotadas por nocaut.
Obtuvo victorias frente a los mejores contendientes, tales como Cleveland Williams, Nino Valdés, Zora Folley y Eddie Machen, para optar a una pelea por el título. El 25 de septiembre de 1962 se convirtió en campeón mundial de peso pesado cuando noqueó a Floyd Patterson en el primer asalto. Le concedió a Patterson la revancha 10 meses después, pero el resultado fue el mismo.
En 1964 su reputación de campeón invencible se hizo pedazos cuando abandonó en su taburete entre el séptimo y el octavo asalto contra el aspirante Cassius Clay. Hubo revancha un año después y Clay -conocido entonces como Muhammad Ali- venció por nocaut en el primer asalto. Algunos dicen que Ali asestó un "golpe fantasma" y la reputación de Liston fue manchada para siempre.
En 1970 y en su último combate, Liston acabó con un joven peso pesado llamado Chuck Wepner. Desgraciadamente, cuando se retiró su vida continuó envuelta en la controversia. El 30 de diciembre de 1970 Liston fue encontrado muerto en su apartamento de Las Vegas. La causa aparente de la muerte fue por sobredosis de drogas.